PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY / REVIEW ARTICLES Terapeutické monitorování léčiv – cesta k efektivnější antibiotické terapii. Praktické zkušenosti Fakultní nemocnice | 87 / Anest intenziv Med. 2025;36(2):84-90 / ANESTEZIOLOGIE A INTENZIVNÍ MEDICÍNA www.aimjournal.cz stabilitu v krvi (viz Tab. 3), je nutné je co nejdříve zcentrifugovat, plazmu stáhnout a uložit na –80 °C až do doby přípravy pro samotnou analýzu. V případě, že se odebere sérum (bez gelu), je potřeba dbát na to, že je zde ještě až o polovinu nižší stabilita látek [12, 13]. Piperacillin/tazobactam Piperacillin je semisyntetický, širokospektrý penicilin s baktericidním účinkem. Kombinace s tazobactamem přináší rozšíření antibiotického spektra o mnoho bakterií produkujících beta‑laktamázu, které získaly rezistenci na samotný piperacillin. Za hlavní farmakodynamický ukazatel účinnosti je považován čas nad minimální inhibiční koncentrací (T > MIC). Piperacillin se váže na plazmatické bílkoviny z 16 % a široce se distribuuje do tělesných tkání a tekutin, včetně plic, střevní sliznice, žluči a kostí. Průměrné koncentrace v tkáních představují zhruba 50–100 % sérové koncentrace. Piperacillin podléhá biotransformaci za vzniku mikrobiologicky aktivního desethyl‑metabolitu. Biologický poločas se pohybuje v rozmezí 40–70 minut. U pacientů se závažnou renální insuficiencí se biologický poločas prodlužuje až na 4–6 hodin. Léčivo je z 68 % vylučováno renálně, zbývající léčivo je eliminováno žlučí [14]. Dávkování piperacillin/tazobactamu se obecně dle EUCAST dělí na tzv. standardní, tzn. 4,5 g à 6 h, délka aplikace 30 minut anebo 4,5 g à 8 h v prodloužené infuzi na 4 hodiny. Vysoko dávkový režim představuje podávání 4,5 g à 6 h v infuzi trvající 3 hodiny. Nízko dávkové režimy 4,5 g à 8 h s délkou aplikace 30 minut jsou vyhrazeny pro infekce urotraktu a nitrobřišní infekce způsobené pouze dobře citlivými agens [8]. V rámci terapeutických požadavků si klademe za cíl dosáhnout 4–5násobku MIC po celou dobu dávkovacího intervalu (100 % fT). Dříve doporučený čas nad MIC 40–70 % fT je s ohledem na nárůst rezistence bakterií považován za obsolentní zejm. u kriticky nemocných pacientů [15]. Breakpoint pro citlivé Enterobacterie dle EUCAST byl stanoven na 16 mg/l [8]. Dle publikovaných dat Dr. Sharf et al. [16] zjistil, že v případě intermitentního režimu piperacillinu v krátkých infuzích až u 33,6 % pacientů nebylo dosaženo stanovených terapeutických cílů [16]. Tyto nepříznivé výsledky jsou v korelaci se zkušeností s TDM v naší nemocnici. V případě intermitentních dávkovacích režimů 4,5 g à 8–6 h v krátkých 30min. infuzích, více než 30 % sérových koncentrací piperacillinu se pohybuje pod stanoveným optimem, což představuje pro pacienty potenciální riziko selhání léčby a zejména vzniku rezistence. Nejrizikovější skupinou jsou pacienti s clearance kreatininu > 100 ml/min. Na druhou stranu je piperacillin/tazobactam léčivo s příznivým bezpečnostním profilem. Kritické meze pro dávkování piperacillinu se pohybují vysoko nad doporučenými terapeutickými optimy [17, 18]. Z našich dat vyplývá, že méně než 5 % vzorků se pohybovalo nad terapeutickými optimy, přičemž žádný z nich nepřekročil mez toxicity. U všech pacientů se supra terapeutickými sérovými koncentracemi bylo vstupně přítomno akutní renální selhání. Mezi nejčastější nežádoucí účinky řadíme alergické reakce, klostridiové infekce a nefrotoxicitu. Meropenem Jedná se o karbapenemové hydrofilní antibiotikum, které vykazuje svou baktericidní aktivitu inhibicí syntézy bakteriální stěny vazbou na proteiny vázající penicilin. Obdobně jako u jiných β‑laktamových antibiotik s jeho účinností nejlépe koreluje čas, kdy je překročena MIC (T > MIC). Meropenem je léčivo s dobrým průnikem do tkání, kde se jeho koncentrace pohybují v závislosti na prokrvení a inflamaci od 10–50 % sérových koncentrací. Vd odpovídá objemu extracelulární tekutiny (15–20 l), v průběhu septického stavu může docházet k jeho nárůstu až na dvojnásobek původní hodnoty. Meropenem se váže na bílkoviny krevní plazmy z méně než 2 % celkové koncentrace. Podléhá jaternímu metabolismu, který zahrnuje hydrolýzu β‑laktamové funkční skupiny na inaktivní formu. Eliminační poločas se pohybuje okolo 1 h u pacientů s normálními renálními funkcemi. V případě renálního selhání se biologický poločas meropenemu prodlužuje až na 6–13,7 hodiny [14, 19]. Vylučování probíhá močí v 70 % nezměněno, v 28 % ve formě inaktivních metabolitů a ve 2 % stolicí [14]. S ohledem na výše uvedené PK parametry a zejm. variabilitu Vd je nezbytné u pacientů na jednotkách intenzivní péče zajistit podání nasycovací dávky, která urychlí dosažení potřebné koncentrace nad MIC (> 4–8× MIC) [7, 20]. Dle recentních dat je u pacientů v septickém stavu doporučeno pokračovat v podávání meropenemu v prodloužených infuzích, čímž je zajištěno prodloužení času antibiotika v dostatečné koncentraci nad MIC (fT > MIC). Dostupné léčivé přípravky na našem trhu deklarují fyzikálně chemickou stabilitu léčiva po rekonstituci a ředění do fyziologického roztoku po dobu 3–6 h v závislosti na konkrétním typu přípravku, nicméně v případě ředění do 5% roztoku glukózy lze meropenem podávat pouze 60 minut. Vzhledem k nepříznivé dynamice bakteriální rezistence současné PK/PD cíle vyžadují dosažení 100 %fT > 4–8× MIC po celou dobu léčby u pacientů v intenzivní péči [14, 20]. Klinické breakpointy dle EUCAST pro Enterobakterie byly stanoveny MIC ≤ 8 mg/l [8]. Dávkování meropenemu je obdobně jako v případě piperacillin/ tazobactamu rozděleno dle EUCAST na tzv. standardní, tzn. 1 g à 8 h, délka aplikace 30 minut anebo vysoko dávkový režim 2 g à 8 h v prodloužené infuzi na 3 hodiny [17]. Podávání meropenemu u kriticky nemocných pacientů ve výše doporučených dávkovacích režimech, vede z důvodu interindividuálních rozdílů v distribuci a eliminaci k dosažení široké variability sérových koncentrací, proto je k adekvátní expozici u konkrétního jedince vhodné využít individualizovaný přístup pomocí TDM [16, 21]. Naše dosavadní praxe v dávkování meropenemu u nemocných v intenzivní péči za využití TDM v současnosti vede ke zkrácení dávkovacího intervalu na 6 h a prodloužení délky podávání infuze na 3 h. U pacientů v kritickém stavu zajišťujeme podání nasycovací dávky meropenemu a následný udržovací dávkovací management volíme individualizovaně za časného využití TDM. Meropenem je považován za bezpečné antibiotikum s relativně širokým terapeutickým indexem. Profil nežádoucích účinků zahrnuje mimo alergické reakce a kvasinkové infekce zejm. neurotoxicitu a nefrotoxicitu, které jsou koncentračně závislé. Sérové koncentrace > 64 mg/l jsou spojeny s rizikem rozvoje neurologických nežádoucích účinků [17]. Mechanismus vzniku souvisí s ovlivněním gabaergního systému. Vulnerabilnější jsou pacienti v pokročilém věku, s preexistujícím postižením CNS, jaterní cirhózou a renální insuficiencí v případě, že nedojde dostatečně včas k úpravě dávkovacího režimu [22]. Kritická mez
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=